На следующую осень митрополит Сергий назначил его сначала в Рыльск Курской епархии, затем в Елец Орловской епархии в качестве викарного епископа и, наконец, на Ижевскую кафедру. Однако по совету митрополита Арсения Новгородского владыка Лука отказался и попросился на покой – решение, о котором он горько пожалеет впоследствии.
Около трех лет он спокойно продолжал свою деятельность. В 1930 году его коллега по медицинскому факультету профессор Михайловский, потеряв рассудок после смерти сына, решил оживить его с помощью переливания крови, а затем покончил жизнь самоубийством. По просьбе вдовы и учитывая психическую болезнь профессора, владыка Лука подписал разрешение захоронить его по церковному обряду. Коммунистические власти воспользовались этой ситуацией и обвинили епископа в пособничестве убийству профессора. По их мнению, владыка из религиозного фанатизма помешал Михайловскому воскресить усопшего с помощью материалистической науки.
Епископ Лука был арестован незадолго до разрушения церкви святого Сергия, где проповедовал. Его подвергали непрерывным допросам, после которых уводили в душный карцер, что подорвало его и без того пошатнувшееся здоровье. Протестуя против бесчеловечных условий содержания, святитель Лука начал голодовку. Тогда следователь дал слово, что отпустит его, если он прекратит голодовку. Однако он не сдержал слова, и епископ был осужден на новую трехлетнюю ссылку.
Снова путь в ужасающих условиях, после которого работа в больнице в Котласе и Архангельске с 1931 по 1933 год. Когда у владыки обнаружилась опухоль, он отправился на операцию в Ленинград. Там однажды во время службы в церкви он пережил потрясающее духовное откровение, напомнившее ему начало его церковного служения. Затем епископа перевели в Москву для новых допросов и сделали интересные предложения относительно научных исследований, но при условии отречения от сана, на что святитель Лука ответил твердым отказом.
Освобожденный в 1933 году, он отказался от предложения возглавить свободную епископскую кафедру, желая посвятить себя продолжению научных исследований. Он вернулся в Ташкент, где смог работать в небольшой больнице. В 1934 году был опубликован его труд «Очерки гнойной хирургии», ставший вскоре классикой медицинской литературы.
Во время работы в Ташкенте владыка заболел тропической болезнью, которая привела к отслоению сетчатки глаз. Тем не менее он продолжал врачебную деятельность вплоть до 1937 года. Жестокие репрессии, учиненные Сталиным не только против правых оппозиционеров и религиозных деятелей, но также и против коммунистических деятелей первой волны, заполнили миллионами людей концлагеря. Святитель Лука был арестован вместе с архиепископом Ташкентским и другими священниками, сохранившими верность Церкви и обвиненными в создании контрреволюционной церковной организации.
Святитель был подвергнут допросу «конвейером», когда 13 дней и ночей в ослепляющем свете ламп следователи, сменяя друг друга, беспрерывно вели допрос, вынуждая его оговорить себя. Когда епископ начал новую голодовку, его, обессиленного, отправили в казематы госбезопасности. После новых допросов и пыток, истощивших его силы и приведших в состояние, когда он уже не мог контролировать себя, святитель Лука дрожащей рукой подписал, что признает свое участие в антисоветском заговоре.
Так в 1940 году он в третий раз был отправлен в ссылку, в Сибирь, в Красноярский край, где после многочисленных прошений и отказов смог добиться разрешения работать хирургом и даже продолжить в Томске научные исследования.